O fígado humano possui uma capacidade extraordinária de se regenerar e se reconstruir de forma completa após sofrer lesões graves ou até mesmo quando parte de é removida. No entanto, em pacientes com doenças hepáticas causadas pelo consumo excessivo de álcool, essa potência biológica falha, e o resultado é devastador.
Durante muito tempo, a medicina enfrentou esse mistério, tentando entender porque esta função não se recupera, mesmo após os pacientes abandonarem completamente a bebida. Após anos de estudo, pesquisadores da Universidade de Illinois Urbana-Champaign, da Universidade Duke e do Chan Zuckerberg Biohub Chicago descobriram que o uso excessivo de álcool aprisiona as células do fígado em um “limbo regenerativo”.
Nesse estado intermediário e anormal, as células danificadas ficam “congeladas”, sem conseguir concluir o processo de divisão para criar um novo tecido. Esta pane geral é causada por uma inflamação que sabota o processo de splicing de RNA, que funciona como um “copia e cola” das instruções genéticas.
As descobertas, publicadas narevista Nature Communications, podem apontar novos caminhos para diagnosticar e potencialmente tratar formas graves da doença hepática associada ao álcool.
“Sabíamos que o fígado para de funcionar e de se regenerar em pacientes com hepatite e cirrose alcoólicas, mesmo quando o paciente para de consumir álcool, mas não sabíamos o porquê”, disse Auinash Kalsotra, professor de bioquímica da Universidade de Illinois, que copresidiu o estudo com a professora Anna Mae Diehl, da Escola de Medicina da Universidade Duke. “A única opção real de tratamento para salvar vidas, quando o paciente atinge o estágio de insuficiência hepática nessas doenças, é o transplante. Mas se entendêssemos por que esses fígados estão falhando, talvez pudéssemos intervir.”
Em circunstâncias normais, para iniciar o processo de reparo, as células hepáticas sobreviventes regressam para um estado jovem e flexível para se dividir e criar novos tecidos; depois desse processo, fazem o caminho inverso, amadurecendo novamente para voltar ao funcionamento normal.
Para entender o que dá errado nesse processo ao ser associado com o álcool, a equipe comparou amostras de tecidos saudáveis com tecidos doentes, e um padrão surgiu rapidamente. As células dos fígados doentes começaram a se distanciar de seu estado maduro em direção ao estado regenerativo, mas não conseguiram concluir a transição, ficando presas no meio do caminho.
Ou seja, as células não conseguem funcionar normalmente, mas também não conseguem terminar o processo de se multiplicar para curar o órgão. O resultado disso é um ciclo prejudicial, pois à medida que mais células entram nesse estado improdutivo, menos permanecem disponíveis para trabalhar. As células saudáveis que restam, enfrentam demandas maiores e acabam por se sobrecarregar, criando um efeito dominó que muitas vezes leva à falência do fígado.
Para entender o que estava impedindo as células de concluir a regeneração, os pesquisadores examinaram as proteínas produzidas dentro das células hepáticas, bem como as moléculas de RNA que carregam instruções genéticas do DNA que constrói essas proteínas.
O RNA atua como um intermediário entre o código genético armazenado no DNA e as proteínas que realizam o trabalho celular. Isso porque, antes que muitas moléculas de RNA possam ser usadas, trechos delas precisam passar pelo processo de slicing, o copia e cola.
Essa etapa de edição é essencial pois diferentes combinações de segmentos de RNA podem produzir diferentes proteínas com funções distintas e direcioná-las para locais diferentes.
No processo de comparação das células, os pesquisadores descobriram que, no fígado doente, esse processo de “copia e cola” do RNA sofre erros massivos em milhares de genes, afetando as principais funções das proteínas.
Por causa desses erros de edição, as proteínas necessárias para a regeneração são produzidas, mas com o “endereço” errada. Em vez de irem para o núcleo da célula, onde deveriam trabalhar para ativar a cura, elas ficam perdidas e presas no citoplasma, a parte externa da célula; ou seja, elas existem, mas não conseguem chegar ao local de trabalho
O culpado por esses erros de montagem do RNA é a falta de uma proteína chamada ESRP2, que atua garantindo o corte correto no RNA. Quando o fígado processa o álcool, gera uma forte inflamação no tecido, que envia sinais químicos que silenciam a produção e a atividade da proteína. Sem essa ajuda extra, as células ficavam presas no limbo.
Sabendo agora qual o problema, os pesquisadores passaram para experimentos. Em testes de laboratório com culturas de células e camundongos, os cientistas usaram uma molécula para bloquear os sinais dessa inflamação. O resultado foi que os níveis da proteína protetora ESRP2, se recuperaram e o processo de “corte e colagem” do RNA voltou ao normal.
Esse resultado sugere que essa via pode se tornar um alvo terapêutico potencial. Em vez de tentar substituir diretamente o tecido hepático danificado, as terapias futuras poderiam tentar interromper os sinais inflamatórios que impedem as células de concluir a regeneração.
Os pesquisadores também veem potenciais aplicações diagnósticas. Moléculas de RNA com splicing anormal poderiam servir como marcadores biológicos para ajudar a identificar ou monitorar a doença hepática associada ao álcool.
Fonte: Ceará Agora
